ALK基因重排是NSCLC中独特的分子亚型，发生率约占非小细胞肺癌（NSCLC）的5%~7%。ALK基因阳性NSCLC患者，接受靶向治疗能获得超越4年以上的长期生存，因此ALK阳性被称为钻石突变，各大权威指南均推荐对含腺癌成分的NSCLC患者行常规ALK基因检测。“ALK经典病例汇”旨在邀请广大肿瘤科医生分享与交流ALK阳性晚期NSCLC诊治经验，以促进临床诊疗及同行交流与进步。 本期由首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科张树才教授、张权教授分享一则“多学科共筑生存之路”的病例。 张树才 张树才，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科主任。中华医学会肿瘤学分会委员会委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员、中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员、北京抗癌协会常务理事、北京医学会肿瘤专业委员会常委、北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心专家委员会副主任委员、中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员、中国医促会胸部肿瘤分会常务委员、中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会常务委员、世界疼痛医师协会中国分会癌痛专业委员会副主任委员、国家卫计委<<2015版原发性肺癌诊疗规范>>专家委员会委员、首都医科大学肺癌诊疗中心副主任。 张权 张权，首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科副主任医师。从事肿瘤内科临床、科研工作10余年，主要致力于胸部肿瘤、胸腔积液的诊断、鉴别诊断，在肺癌化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验，参与多项国际、国内多中心临床试验，包括： IPASS, PIONEER, OPTIMAL, ICOGEN, CONVINCE, IMPRES, ASTRIS等。核心期刊发表论文数篇，SCI论文5篇。 患者张某，女，62岁，因咳嗽，咳痰3月余，胸闷，憋喘2月，痰中带血20天就诊； 既往无吸烟史； 临床检查 2013年11月，行CT检查，左下肺占位侵及隆突、右主支气管，左侧肺门、纵隔淋巴结转移（图1-1）； 图1-1. CT检查示左下肺占位侵及隆突、右主支气管，左侧肺门、纵隔淋巴结转移 2013年12月，全身骨扫描提示多发骨转移（见图1-2）； 图1-2. 全身骨扫描显像结果提示多发骨转移 2013年12月，头颅MRI提示多发脑转移（见图1-3）； 图1-3. 颅脑增强MRI提示脑转移 2013年12月，电子支气管镜检查，隆突增宽，右主支气管开口后壁新生物，右下肺支气管开口新生物阻塞-肺癌可能性大（见图1-4）；组织送检非小细胞癌，结合免疫组化符合腺癌，经Ventana方法检测ALK（+）（见图1-5）； 图1-4. 右主支气管开口后壁新生物，左下肺支气管开口新生物阻塞-肺癌可能性大 图1-5. 右主支气管活检病理非小细胞癌，结合免疫组化符合腺癌，Ventana方法检测ALK（+） 左下肺腺癌，T4N2M1c期。 侵及隆突、右主支气管 左侧肺门、纵隔淋巴结转移 脑转移 多发骨转移 ALK融合基因阳性 治疗方案及经过 2014年1月1日，开始克唑替尼250mg bid治疗，每3-4周应用唑来膦酸治疗；2014年1月27 日复查胸部CT及脑MRI，疗效评价PR（见图2-1）；其后每两个月进行影像学评估疗效，疗效持续PR（见图2-2）； 图2-1. 2014年1月27日胸部CT提示右主支气管内肿物及左下肺占位较基线明显缩小，脑MRI提示颅内病灶较基线明显缩小 图2-2. 2015年2月26日胸部CT提示右主支气管内肿物及左下肺占位较前进一步缩小，脑MRI提示颅内病灶较基线明显缩小，疗效持续PR 2015年12月7日，右主支气管局部进展（见图2-3），但左下肺病灶疗效持续PR（见图2-4），因支气管镜下局部持续出血，不利于镜下治疗，给予局部伽玛刀治疗。 图2-3. 胸部CT及支气管重建提示右主支气管内占位 图2-4. 截至2015年12月7日胸部CT提示接受克唑替尼治疗后左下肺病灶疗效持续PR 图2-5. 支气管镜检查提示局部持续出血，不利于镜下局部治疗，给予行局部右主支气管占位伽玛刀治疗 2016年2月26日，患者发生颅内多发转移（图2-6），局部进展，行全脑放疗。 图2-6. 2016年2月26日，头部增强MRI提示颅内多发转移 2016年3月3日，行全脑放疗，30Gy/10f。放疗后结果如图2-7所示。 图2-7. 全脑放疗后颅内病灶较前缩小，其后多次复查头部增强MRI提示颅内持续稳定 2016年10月20日，患者颅内再次进展（图2-8），行颅脑伽马刀治疗。 图2-8. 头颅MRI提示颅内病灶较前增大 2017年2月，患者自觉左侧肩部疼痛不适，2017年3月1日左侧肱骨局部影像表现提示局部骨质破坏（图2-9），2017年3月13日，给予行局部肱骨头及肱骨上段放疗。 图2-9. 肱骨CT提示肱骨头及肱骨上段局部骨质破坏 2017年6月13日，患者头晕不适较前明显，复查头部MRI提示脑水肿加重（图2-10），给予联合贝伐珠单抗治疗，脑水肿明显改善，部分病灶较前缩小（图2-11）。 图2-10. 2017年6月13日颅脑MRI提示双侧大脑脑水肿范围较前明显增大 图2-11. 2017年8月24日颅脑MRI提示双侧大脑脑水肿较前明显好转 2018年1月23日，腋窝淋巴结肿大，胸部CT提示左下肺病灶较前有所增大，颅脑MRI提示颅内病灶部分增大，脑水肿范围较前增大（见图2-12），进行腋窝淋巴结活检，病理证实为转移性腺癌，免疫组化支持肺腺癌转移（见图2-13），经VENTANA方法检测，提示ALK融合基因阳性，行NGS方法检测，发现克唑替尼耐药基因I1171T（见图2-14）。 图2-12. 腋窝淋巴结B超提示左侧腋窝淋巴结肿大，胸部CT提示左下肺病灶较前增大，颅脑MRI提示颅内病灶部分增大，脑水肿范围较前增大 图2-13. 腋窝淋巴结活检病理证实为转移性腺癌，免疫组化支持肺腺癌转移 图2-14. 腋窝淋巴结活检组织经VENTANA方法检测ALK融合基因阳性，NGS方法检测，提示EML4-ALK融合基因以及ALK融合基因I1171T 病例讨论 1. 对ALK融合基因阳性的NSCLC患者，NCCN指南一线推荐克唑替尼进行治疗。 ALK是一种间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK），2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和进展[1]。EML4-ALK基因重排（又叫ALK阳性）的肺癌是新近发现的一种分子亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌5%-7%。根据国家癌症中心发布的2015年癌症统计数据显示，2015年我国新发肺癌患者病例数达73.3万,死亡例数60.0万。因此尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，我国每年新发ALK阳性肺癌病例数仍然接近3-4万例[2]。 PROFILE1014、PROFILE1029临床研究结果证实了一线应用克唑替尼，在疗效和安全性方面均较化疗有明显优势，无论是NCCN指南还是中国间变淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南，针对ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者均推荐一线治疗首选克唑替尼[3-6]。 2. 回顾性研究PROFILE 1001和PROFILE 1005f显示，ALK阳性NSCLC患者在疾病进展后,可从克唑替尼继续治疗中获益[7]。 CBPD研究[7]表明，克唑替尼治疗后获得性耐药的进展模式主要有三种：仅新发病灶，仅靶病灶进展，新发病灶+非靶病灶进展，约各占1/4；全面进展较少，仅5%；41%的患者以脑转移为PD部位。 CBPD研究结果[7]提示，克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药mDOT19.4周，mOS延长为29.6个月。本病例中，患者在局部进展之后先后进行了5次局部治疗，获得累积24.5个月的PFS。 2018 NCCN V2只针对克唑替尼耐药后具完整的治疗推荐：克唑替尼治疗后,无症状进展、脑部进展、或颅外孤立病灶三种情况，应考虑继续一代ALK抑制剂治疗[5]。 3. 克唑替尼耐药后发生ALK激酶域二次突变的比较低，序贯后代ALK TKI仍然能获得较高的有效率，即使出现了ALK激酶域二次突变，非G1202R突变占90%，继续应用其他二代ALK TKI仍可能有效[8]。 4. 后续治疗：继续局部治OR全身治疗？后续药物如何选择？ 更换二代ALK抑制剂 全身消耗症状明显，近两个月体重累计减轻6公斤 颅脑病变反复出现问题，且已行全脑放疗、伽玛刀治疗及联合抗血管药物治疗 二次活检行基因检测可见明确耐药基因，对alectinib耐药，对于其他二代ALK抑制剂仍然有效 患者参加X396药物相关临床试验，经X396治疗后疗较基线（见图3-1），相比，疗效达PR（见图3-2） 图3-1. X396治疗前基线状态胸部CT及颅脑 MRI 图3-2. X396治疗后胸部CT提示左下肺病灶较前明显缩小，颅脑 MRI提示颅内部分病灶有所缩小，但病灶周围水肿去有所增大 5. 小结 病例亮点与经验分享 通过一线克唑替尼治疗及后续CBPD获得48个月的生存获益，为患者的长期生存奠定坚实基础； 坚持局部进展，局部处理的原则，治疗过程中5次局部进展，进行局部治疗，获得累积24.5个月的PFS2； 发挥多学科作用，联合多种治疗手段，尤其对于脑部病变，协同发挥联合治疗最大作用； 肿瘤进展后二次活检以及再次基因检测对于后续治疗药物的选择非常重要。 参考文献 [1]. Soda M, Choi YL, Enomoto M,et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007; 448(7153):561-6. [2]. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China,2015.CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132. [3]. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014; 371(23):2167-77. [4]. Shun Lu, Tony Mok, You Lu, et al. Phase 3 study of first-line crizotinib vs pemetrexed−cisplatin/carboplatin (PCC) in East Asian patients (pts) with ALK+ advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2016;34(suppl):abstr 9058. [5]. National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2. 2018. [6]. 中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专家委员会。中国间变淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南。中华病理学杂志，2018;47:241-247. [7]. Ou SH, Jänne PA, Bartlett CH, et al. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol. 2014;25(2):415-422. [8]. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133.
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